Прагнучи до духовної досконалості, Григорій у 1321 р. оселився у невеликій самітницькій обителі — Глосії. Її настоятель навчав юнака зосередженій духовній молитві — розумному діянню. Ця практика, що вимагала усамітнення та безмовності, отримала назву ісихазму (у перекладі з грецької “тиша, мовчання”), а самі її послідовники почали називатися ісихастами. Майбутній святитель цілковито пройнявся духом ісихазму, прийнявши його як основу життя.
У 1326 р., через загрозу нападу турків, Григорій перебрався у Солунь (Фессалоніки), де був рукоположений у сан священика. У 1331 р. праведник знову віддалився на Афон. Через два роки він був призначений ігуменом Есфігменського монастиря. А ще через три роки повернувся у скит святого Савви, де зайнявся богословськими трудами.
Близько 1330 р. у Константинополь приїхав умілий і дотепний оратор чернець Варлаам. Певний час він викладав у місцевому університеті, а потіﾼ поїхав на Афон. Там він познайомився з ісихастами й, на підставі догмату про непізнаваність природи Божої, оголосив розумне діяння єрессю.
На прохання афонських ченців святитель Григорій у письмовій формі виклав свої богословські докази. На Константинопольському Соборі 1341 р. у храмі Святої Софії відбувся диспут святителя Григорія Палами з Варлаамом. Собор ухвалив положення Григорія про те, що Бог, недоступний у Своїй Сутності, виявляє Себе в енергіях, звернених до світу і доступних сприйняттю, як Фаворське світло, проте не чуﾂтєвих і не створених. Вчення Варлама було засуджене як єресь, а сам він — підданий анафемі.
Однак суперечки між паламітами й варлаамітами на цьому не скінчилися. У 1344 р. святитель навіть був відлучений від Церкви й ув’язнений. Через три роки, зі зміною патріарха, Григорія було звільнено та зведено в сан архієпископа Солунського. В 1351 р. Влахернський Собор урочисто засвідчив православність його віровчення.
Під час однієї з поїздок до Константинополя корабель Григорія був захоплений турками, а сам архієпископ проданий як бранець. Але й тоді святитель невтомно продовжував проповідь християнської віри. Тільки за три роки до смерті праведник зміг повернутися у Солунь.
Незадовго до кончини святому Григорію явився святитель Іоанн Златоуст зі словами: “В горняя! В горняя!”. Григорій Палама був канонізований у 1368 р.
